Bevezetés a diffúzióhoz és a zselatinhoz
A diffúzió az anyagok spontán terjedése, keveredése a magasabb koncentrációjú helyről az alacsonyabb koncentrációjú helyre. Ez a jelenség alapvető számos kémiai, biológiai és fizikai folyamatban. A zselatin, egy állati eredetű fehérje, amely a kollagén hidrolízisével keletkezik, kiváló modellanyag a diffúziós jelenségek vizsgálatához, különösen gélesített formájában. A zselatin széles körű alkalmazása a gyógyszeriparban, élelmiszeriparban és fotóiparban is aláhúzza jelentőségét, a világ zselatin-felhasználásának mintegy 17 százaléka a gyógyszeriparhoz kapcsolódik.
Zselatin a gyógyszerészetben és egyéb iparágakban
A zselatin különféle gyógyszerformákban való alkalmazása a 19. század kezdetére nyúlik vissza. A Ph. Hg. VIII-ban „Gelatina” néven hivatalos zselatin felhasználása széles körű: kemény- és lágyzselatin-kapszulák összetevőjeként, granulálási és tablettagyártási segédanyagként, valamint a tabletták bevonása során alkalmazott filmképző polimerként is használható. Emellett kúpok vivőanyagaként és olajos komponenseket bezáró mikrokapszulaként is szerephez jut. Steril zselatinszivacsként sebészi vérzéscsillapításra, kolloidális rendszerként vérplazmapótló szerként, a mikrobiológiában pedig táptalajként nyer felhasználást.
Az élelmiszeriparban a zselatint kocsonyásító, zselésítő hatásáért használják. A zselatinpor az egyik leggyakoribb és legkönnyebben használható forma. A tökéletesen átlátszó és sima állag eléréséhez zselatinlapok is használhatók. Instant expressz zselatin is kapható, amely azonnal felhasználható, előzetes áztatást vagy melegítést sem igényel. Folyadékban feloldva a zselatin felveszi a nedvességet és megduzzad. Amikor felmelegítik, a megduzzadt részecskék megolvadnak, a viszkozitásuk megnő, majd lehűléskor géllé szilárdulnak. Fontos megjegyezni, hogy friss ananásszal, kivivel, papayával vagy fügével nem szabad zselatinos ételeket készíteni, mert ezek nem fognak megdermedni.
Zselatin előállítása és forrásai
A zselatin gyártásához szükséges kollagént hagyományosan az emlősök - elsősorban a szarvasmarha és a sertés - csontjából és bőréből nyerik. A kollagén tripla-hélix struktúrájú glikoprotein; a gerincesek vázának felépítésében részt vevő egyik legfontosabb makromolekula. A zselatint savas vagy lúgos hidrolízissel állítják elő a kollagénből. A folyamat egyik kulcslépése a kollagén melegítése, ami a tripla-hélix szerkezet felbomlásához, és a megfelelő hidratációs kapacitású zselatin létrejöttéhez vezet. A zselatin tulajdonságait alapvetően két tényező befolyásolja: a kiindulási anyagaként szolgáló kollagén fizikai-kémiai sajátosságai, valamint az alkalmazott extrakciós eljárás.
Azonban a szarvasmarhák szivacsos agyvelőgyulladása, és a betegség emberre való átterjedésének a kockázata aggodalmakat vetett fel a szarvasmarha eredetű kollagénnel, illetve zselatinnal kapcsolatban. Az emlős eredetű zselatin felhasználását - a prionbetegség jelentette kockázaton túl - az iszlám és a zsidó vallási előírások is korlátozzák, így számos országban nehézségekbe ütközik a beszerzése/értékesítése.
Halzselatin: pro és kontra
A halászat és a halfeldolgozó ipar „melléktermékeként” megjelenő halbőr, csontos váz és belsőségek kollagéntartalmának kinyerése egészségügyi, vallási és gazdasági szempontból is racionális megoldásnak tűnik. A halak filézése során a teljes tömeg mintegy 75 százaléka - a kollagénben dús bőr és a csontok - mellékterméket képeznek, aminek a hasznosítása a halfeldolgozó ipar számára is kedvező lehet.
A hal eredetű zselatin előállítása és felhasználása elé ugyanakkor számos tényező akadályt gördíthet. A halból nyert kollagén potenciális allergén, így a belőle előállított zselatin széles körű alkalmazása is problémás lehet. A halzselatin előállítása során az extrakciós technológiával elérhető kinyerési hatásfok (6-19 g száraz zselatin/100 g nedves, tisztított bőr) kisebb, mint az emlős forrásokra jellemző érték. Egy további fontos szempont a kollagén fajspecifikus aminosav-összetétele, ami miatt a különféle halfajokból kinyerhető kollagének jelentős mértékben eltérhetnek egymástól, ez pedig számottevően nehezíti a standardizált minőségű zselatin előállítását.
A halfajok közötti különbség a belőlük nyert zselatin nedvességtartalmában is megmutatkozik: amíg például a nílusi tilápiából előállítható zselatin 7 százalék nedvességet tartalmaz, addig a békaharcsából nyert 11 százalékot. Jelentősen különbözik a zselatin hidroxi-prolin- és prolintartalma is attól függően, hogy milyen forrásból állítják elő: amíg az emlős eredetű zselatiné 30 százalék, addig a meleg vízi halakból nyerhetőé 22-25 százalék, a hideg vízieké pedig csupán 17 százalék. A meleg vízi halfajokból előállított zselatin összességében nagyfokú hasonlóságot mutat az emlős eredetű zselatinnal, és több vizsgálatban is megerősítették, hogy számos területen jó helyettesítője lehet annak. Ezzel szemben a hideg vízi halfajokból előállított zselatin - a kisebb prolin- és hidroxi-prolin-tartalma következtében - más tulajdonságokkal bír: nemcsak gélesedési- és lágyulási hőmérséklete alacsonyabb, mint az emlős eredetű zselatiné, hanem reológiai és mechanikai tulajdonságai is kedvezőtlenebbek, ami miatt számos területen nem alkalmas az emlős eredetű zselatin helyettesítésére.
A halzselatin kémiai módosításának lehetőségei
A halzselatin előnytelen sajátságai különféle anyagok hozzáadásával módosíthatók. Eddig elsősorban a glicerin, a glutáraldehid, különféle elektrolitok, enzimek és cukrok hatását tanulmányozták. A másodlagos kötőerők befolyásolása lehetőséget nyújt a reológiai tulajdonságok javítására, ami számos felhasználási területen - így a gyógyszerészetben is - versenyképes biopolimerré teheti a halzselatint.
Diffúzió a zselatin gélben: Festék oldatok és tus vizsgálata
A zselatin gél kiváló közeg a diffúziós folyamatok tanulmányozására, mivel féligáteresztő struktúrája lehetővé teszi a molekulák mozgását, miközben stabil mátrixot biztosít. A festék oldatok és a hígított tus diffúziójának vizsgálata zselatin gélben szemléletes módon mutatja be a molekuláris mozgás elvét. A festék molekulák vagy a tus pigment részecskéi a gél pórusain keresztül terjednek, a koncentráció gradiens mentén.
Kísérleti elrendezés és megfigyelések:
Egy egyszerű kísérlet során melegen feloldhatunk 4 g száraz zselatint és 0,12 g kálium-bikromátot 120 ml desztillált vízben. Ezt az oldatot Petri csészébe öntve zselatin gélt hozunk létre. Miután a gél megszilárdult, 5 ml 8 m/m %-os ezüst-nitrát oldatot cseppenthetünk a gél tetejére. 1-2 nap várakozás után megfigyelhető a Liesegang-jelenség, amely periodikus csapadékgyűrűk formájában manifesztálódik a gélben. Ez a jelenség a diffúzió és a kémiai reakciók komplex kölcsönhatását mutatja. A jelenség számos szerző egybehangzó állítása szerint kissé szeszélyes, de lenyűgöző példa a kémiai mintázatképzésre.
Hasonló kísérletek végezhetők festék oldatokkal és hígított tussal. Egy zselatin gél rétegbe cseppentve, vagy egy géllel töltött kémcsőben, amelynek felszínére cseppentjük a diffundáló anyagot, megfigyelhető a festék vagy a tus terjedése. Az, hogy a belső elektrolit például magnézium-szulfát, a külső pedig ammónia oldat, befolyásolhatja a reakció és a diffúzió sebességét. Koncentrikus mintázat képződik géllap használatával, és Petri csésze is használható erre a célra. Ebben az esetben a csapadék koncentrikus gyűrűket fog alkotni a betáplálási pont körül. A Liesegang mintázatok gél nélkül is keletkezhetnek, sőt gázfázisban is képesek voltak periodikus csapadékmintázatokat létrehozni a reagáltatásával.
A diffúzió sebességét befolyásoló tényezők:
- Molekulaméret: A kisebb festékmolekulák vagy tus pigmentek gyorsabban diffundálnak a zselatin gél mátrixában.
- Hőmérséklet: Magasabb hőmérsékleten a molekulák nagyobb mozgási energiával rendelkeznek, ami gyorsabb diffúzióhoz vezet.
- Gél koncentrációja: A magasabb zselatin koncentráció sűrűbb gél mátrixot eredményez, ami lassíthatja a diffúziót.
- Viszkozitás: A gél viszkozitása közvetlenül befolyásolja a diffúzió sebességét.
- Koncentráció gradiens: A nagyobb koncentrációkülönbség gyorsabb diffúziós sebességet eredményez.
Diffúzió
Nanorészecskék és gyógyszeradagolás
A diffúzió jelensége kritikus a nanorészecskék alapú gyógyszeradagoló rendszerekben, amelyek célja a hatóanyagok szabályozott és célzott felszabadítása. Egy jeles találmány gyógyászati hatásos szerek intravénás adagolására alkalmas, hosszú hatású szemcsés vivőanyagok előállítására alkalmas eljárásra, valamint ilyen módon előállított új készítményekre vonatkozik. Egy másik szabadalmaztatás diszpergálható kolloid rendszereket bocsátott rendelkezésre, amelyek vízben oldódhatatlan gyógyászatilag hatásos szereket tartalmaznak.
A szuszpendált részecskék maguk a hatóanyagból készülhetnek, vagy egy biokompatibilis polimerből készült polimer burokba foglalhatók, amely általában 1 mikronnál kisebb. A kolloid rendszereket hagyományos felületaktív anyag vagy bármilyen polimer magmátrix alkalmazása nélkül is elő lehet állítani. A találmány egyik jelenleg előnyös megvalósítási módjának megfelelően eljárást bocsátanak rendelkezésre rendkívül kis részecskék előállítására, amelyek sterilre szűrhetők. A polimer burok a gyógyászati hatásos szer részecskéit tartalmazza, és kívánt esetben egy biokompatibilis diszpergáló szer- is magában foglal, amelyben a gyógyászati hatásos szer oldható vagy szuszpendálható. Így a találmány egy hatóanyagot leadó módszert bocsát rendelkezésre folyadék vagy újra diszpergálható por alakjában. Mindkét forma biológiailag azonnal felhasználható hatóanyag molekulákat (azaz olyan hatóanyag molekulákat, amelyek molekulárisan egy fehérjéhez kötődnek) és tiszta hatóanyag részecskéket tartalmaz.
Az injektálható szabályozott hatóanyag leadású nanorészecskék előre programozott hatáss időtartamot biztosíthatnak, amely napoktól hetekig-hónapokig tarthat egyetlen injekció formájában beadva. Ezek több jelentős előnyt is szolgálhatnak a hagyományosan adagolt gyógyszerekkel szemben, például a beteg automatikusan biztosított együttműködését az adagolási renddel, valamint a hatóanyagnak a specifikus szövetekhez vagy szervekhez történő célbajuttatását.
A részecskeméret szerepe a biológiai viselkedésben
A vérben jelenlévő mikrorészecskék és idegen testek általában a keringésből a vérszűrő szervek, nevezetesen a lép, tüdő és a máj révén ürülnek ki. A normális teljes vérben lévő mikroszkopikus anyagok a vörös vérsejtek (átmérőjük jellemzően 6-8 mikron), a fehér vérsejtek (átmérőjük jellemzően 6-8 mikron) és a vérlemezkék (átmérőjük jellemzően 1-3 mikron). A mikrokeringés a legtöbb szervben és szövetben lehetővé teszi ezen vérsejtek szabad átjárását. Amikor 10-15 mikronnál nagyobb mikrotrombusok (vérrögök) vannak jelen a keringésben, infarktus vagy a kapillárisok elzáródásának veszélye alakul ki, ami iszkémiához vagy oxigénhiányhoz és esetleges szövetelhaláshoz vezet. Az 5 mikronnál nagyobb átmérőjű részecskéknek a keringésbe való injektálását ezért el kell kerülni. A részecskék mérete és beadásuk módja meghatározza biológiai viselkedésüket.
Tice és munkatársai a "Controlled Release of Drugs and Other Bioactive Materials" című könyvben (szerk. A. Bombard), pp. 193-227, CRC Press (1991)] leírták, hogy a részecskék sorsa a méretüktől függ. A néhány nanométer (nm) és 100 nm közötti méretű részecskék az intramuszkuláris injekció után bekerülnek a nyirokkapillárisokba és a nyirokcsomókon belül fagocitózis következhet be. Intravénás/intraarteriális injekciót követően a körülbelül 2 mikronnál kisebb részecskék gyorsan kikerülnek a véráramból a retikuloendoteliális rendszer (RES) révén, amelyet mononukleáris fagocita rendszerként is ismernek (MPS). A körülbelül 7 mikronnál nagyobb részecskéket intravénás injektálást követően a tüdőkapillárisok fogják be.
Paklitaxel: A rossz vízoldhatóság kihívásai
Az olyan gyógyszerek, amelyek vízben oldhatatlanok vagy rosszul oldódnak, és a gyomorban lévő savas környezetre érzékenyek, nem adagolhatók a hagyományos módon (például intravénás injekció alakjában vagy orálisan). Az ilyen gyógyszerek parenterális adagolását úgy oldották meg, hogy az olajban szolubilizált hatóanyagot egy vizes folyadékkal (például normál sóoldattal) felületaktív anyagok, vagy emulzióstabilizátorok jelenlétében emulgeálták stabil mikroemulziók képződése közben. Ezek az emulziók intravénásán injektálhatók, feltéve, hogy az emulzió komponensei farmakológiailag közömbösek.
Az US 5 039 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vízben oldhatatlan gyógyászati hatóanyagok adagolását ismertetik, amelyeket olajban oldottak és vízzel felületaktív anyagok, például tojás foszfolipidek, pluronic-ok (polipropilénglikol és polietilénglikol kopolimerek), poliglicerin-oleát és hasonlók jelenlétében emulgeáltak. A vízben oldhatatlan hatóanyagra példaként a paklitaxelt említik, amely természetes termék, és először a Taxus brevifolia kérgéből különítették el Ward és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 93, 2325 (1971)).
A mitózisgátló szerek között a paklitaxel, amely diterpén szénvázat tartalmaz, egyedülálló hatást fejt ki a mikrotubulus fehérjékre, amelyek a mitózis orsó képződéséért felelősek. Más mitózisgátló szerekkel (például a vinblasztinnal) ellentétben a paklitaxel, amely egy természetben előforduló diterpenoid, kimutatták, hogy szignifikáns daganatellenes és rákellenes hatást fejt ki a gyógyszernek ellenálló petefészekrákban. A paklitaxel kiváló daganatellenes hatást mutatott tumor modellek széles körében, így a B16 melanóma, az L1210 leukémiák, az MX1 emlőtumorok, és a CS-1 vastagbél tumor xenograftok esetében. Néhány újabban megjelent közleményben a paklitaxelt az új rákellenes csodagyógyszernek nevezik. Valóban, a paklitaxel nemrégiben a Federal Drug Administration engedélyezte petefészekrák kezelésére.
A paklitaxel vízben való rossz oldódása azonban problémát jelent a hatásos adagolás szempontjából. Ismert, hogy az olyan hatóanyagok beadását, amelyek maguk oldhatatlanok vagy rosszul oldódnak vizes közegben, hátrányosan befolyásolja, ha az orális adagolás nem hatékony. Ennek megfelelően a jelenleg alkalmazott paklitaxel készítmények (azaz Taxol®) egy Cremophort igényelnek a hatóanyag szolubilizálásához. A humán klinikai dózis 200-500 mg. Ezt a dózist Cremophor EL és etanol 1:1 arányú elegyében oldják, és az oldatot körülbelül 500-1000 ml sóoldattal hígítják, amely folyadékot intravénásan adagolnak. A jelenleg alkalmazott Cremophor polietoxilezett ricinusolaj.
Az ebben a készítményben jelenlévő Cremophort súlyos túlérzékenységi reakciókkal hozták összefüggésbe állatokban (Ceres és munkatársai, Digests Actions 7, 65-67 (1987)] és emberekben (Weiss és munkatársai; J. din. Oncol 8, 1263-68 (1990)], és ennek következtében a beteg kortikoszteroidokkal (dexametazonnal) és antihisztaminokkal történő előzetes gyógyszeres kezelését teszi szükségessé. A nagy hígítás nagy infúziós térfogatot eredményez (a jellemző dózis 175 mg/m², amely elérheti az 1 litert, és az infúzió ideje 3 és 24 óra között változik. Langer és munkatársai [Seminars in Oncology, 22/4, 9. kieg., 13-29 (1995); Seminars in Oncology, 23/6, 10. kieg., 35-41 (1996)], valamint Faceagnelli és munkatársai [Seminars in Oncology, 23-10, 10. kieg., 70-79 (1996)]: paklitaxel és karboplatin kombinált kezelését ismertetik előrehaladott nem kissejtes tüdőrák kezelésében.
Az EP-A-526 060 számú európai szabadalmi leírásban 1 mikronnál kisebb átmérőjű szilárd lipid mikrogömböket ismertetnek. A lipid mikrogömbök méreteloszlása keskeny. A WO 98/14174 számú nemzetközi közzétételi iratban (közzétéve 1998) a paklitaxel vízoldékonyságának javítására tett erőfeszítésekben több kutató a vegyület kémiai szerkezetét bioaktív csoportokkal módosította, amelyek csoportok fokozták a vegyület vízoldhatóságát. Ezek között vannak szulfonált származékok (Fujigxton és munkatársai, US 5 059 699 számú (1991) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] és glikolsav-észterek [Melhem és munkatársai:, J. Med. Chem., 35, 145-151 (1992)], amelyek szignifikáns biológiai hatást mutatnak. A vízoldható származékok előállítására szolgáló módosítások elősegítik egy ártalmatlan hordozóban, így normál sóoldatban oldott paklitaxel intravénás adagolását.
Fehérje mikrogömbök és nanorészecskék
Fehérje mikrogömbökről, mint farmakológiai vagy diagnosztikai szerek hordozóiról számoltak be az irodalomban. Albumin mikrogömböket állítottak elő hővel végzett denaturálással vagy kémiai térhálósítással. A hővel denaturált mikrogömböket egy emulgeált elegyből (például albuminból és egy beforgatandó szerből és egy megfelelő olajból) 100°C és 150°C közötti hőmérsékleten alakítják ki. A mikrogömböket ezután alkalmas oldószerrel mossák és tárolják. Leesuta és munkatársai az Int. Journal of Pharmaceutics, 41, 213-217 (1988) irodalmi helyen.
A kémiailag térhálósított mikrogömbök előállítási eljárása során az emulziót glutáraldehidddel reagáltatják a fehérje térhálósításával, majd a terméket mossák és tárolják. A fehérje mikrogömbök, mint gyógyászati hatásos szerek hordozóinak a fenti előállítási eljárásai, soha a vízoldható szerek esetében megfelelőek, nem alkalmasak a vízben oldhatatlan szerek befogására. Ez a korlátozás az előállítási módszerből magából következik, amely a fehérje komponensnek a víz-az-olajban emulzió vizes fázisában történő térhálósításán vagy hővel történő denaturálásán alapul. Bármilyen vízoldható szer, amely a fehérjetartalmú vizes fázisban van oldva, befogható a képződött térhálós vagy hővel denaturált fehérje mátrixba.
Egy hagyományos, hatóanyagot tartalmazó nanorészecskék előállítására alkalmas eljárás szerint poli(tejsav)-at (vagy más biokompatibilis, vízben nem oldódó polimert) egy vízzel nem elegyedő oldószerben (például metilén-dikloridban vagy más klórozott, alifás vagy aromás oldószerben) oldanak, a gyógyászati hatásos szert a polimer-oldatban oldják, az olajfázishoz vagy a vizes fázishoz felületaktív anyagot adnak, megfelelő módon olaj-a-vízben emulziót képeznek, és az emulziót vákuumban lassan bepárolják. Ha az olajcseppecskék megfelelően kicsik és stabilak a bepárlás alatt, a polimer vizes szuszpenzióját kapják. Mivel a hatóanyag eredetileg a polimer-oldatban volt jelen, ezzel a módszerrel olyan készítményt lehet előállítani, amelyben a hatóanyag-molekulák a polimer mátrixból álló részecskékbe vannak foglalva. A mikrogömbök és nanorészecskék oldószerelpárologtatással történő előállításáról már több kutató beszámolt [id. például Tice and Gilley, J. Controlled Release, 2, 343-352 (1985); Göödmeier and McGinity, Int. J. Pharmaceutics, 43, 179 (1988); Gavallier és munkatársai, J. Pharm. Pharmaceut., 38, 249 (1985); és LaSalle és munkatársai, WO 94/01090 számú nemzetközi közzétételi irat].
Sazilis és munkatársai a Biomaterials, 13, 1993 (1992) irodalmi helyen és Offenheuser és munkatársai a 2 660 554 számú francia szabadalmi leírásban két biokompatibilis polimer alkalmazásával történő mikro- és nanorészecske-előállítást ismertettek, ezek egyikét (például a polilaktidot) a szerves fázisban oldják, a hatásos komponens így a gyógyhatású anyaggal együtt, és a másik polimert, például az albumint felületaktív szerként használják. A polimer mátrix előállításához használt polimer-oldat tulajdonságai nagyon fontosak ahhoz, hogy az első szakaszban tökéletes emulziót kapjunk. Például a polilaktid (az injektálható nanorészecskék előállítására általánosan használt polimer) olyan felületi aktivitással rendelkezik, amely lehetővé teszi, hogy a metilén-diklorid/víz fázishatáson gyorsan adszorbeálódjon, ezáltal csökkenti a határfelületi feszültséget.
Egy másik eljárás, amely az oldószer-elpárologtatási módszeren alapul, abban áll, hogy a hatóanyagot apoláris oldószerben (például toluolban vagy ciklohexánban) oldják anélkül, hogy bármilyen polimert is oldanának a szerves oldószerben, emulgeálószerként hagyományos felületaktív anyagot adnak az elegyhez, nagynyomású készülékben végzett szóröküléssel olaj-a-vízben emulziót állítanak elő, majd az oldószert lepárolják, így a hatóanyag száraz részecskéit kapják [id. például Sjostrom és munkatársai, J. Pharm. Sci. and Technology, 15, 89-117 (1994)]. A nem poláris oldószer eltávolítása után a részecskék méretét alapvetően az emulzióban lévő cseppecskék kezdeti mérete szabályozza. Emellett érdekes megjegyezni, hogy a végső részecskeméret csökkenthető a szerves fázisban lévő hatóanyag koncentrációjának csökkentésével.
Szubmikron részecskéket előállítottak már kicsapási eljárással is, amint azt Gslve és munkatársai a J. Polymer. Sci. Ed., 85, 530 (1990) irodalmi helyen leírták. Az eljárás azon alapul, hogy a hatóanyagot (például az indometacint) és a polimert (a polikaprolaktont) metilén-dikloridban és acetonban oldják, és azután az oldatot egy felületaktív anyagot (poloxamer 188-at) tartalmazó vizes fázisba öntik, így 216 nm-es szubmikron méretű részecskék képződnek. Azonban az eljárást olyan oldószer-koncentrációknál végzik, ahol…
A paklitaxel egy természetben előforduló vegyület, amely nagyon ígéretes rákellenes hatóanyag. Például McGuire és munkatársai azt találták, hogy a paklitaxel hatásos a gyógyszernek ellenálló petefészekrák esetében [Ed. Taxol: A Unique Anti-Neoplastic Agent With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms. Ann. Int. Med., 111, 273-279 (1989)]. Sajnos a paklitaxel rendkívül kevéssé oldódik vízben, ami nehézzé teszi egy alkalmas dózisforma előállítását.
Valóban a klinikai Blood és munkatársai (A Phase I Trial of Taxol given by A 6-Hour intravenous infusion, J. Clin. Oncol, 9(7), 1261-67 (1991 július)) egy I. fázisú kipróbálásról számolnak be, ahol a Taxolt 6 órás intravénás infúzióban adagolták minden 21. napon előgyógyszerezés nélkül. 31 beteg kapott 94 előírható Taxol®-kúrát. Egy betegnél súlyos (vagy akut) túlérzékenységi reakció jelentkezett, amelynek következtében az infúziót meg kellett szakítani, és a beteget azonnal kezelésbe kellett venni életének megmentése érdekében. Egy másik betegnél szintén túlérzékenységi reakciót váltott ki, azonban az nem volt olyan súlyos, hogy az infúziót abba kellett volna hagyni. A mieloszuppresszió dózis-korlátozó volt, szepszis miatt bekövetkező két halálesettel. A nem-hematológiai toxicitás 1-es és 2-es fokozatú volt, kivéve egy beteget, akinél 3-as fokozatú nyálkahártyagyulladás és két betegnél 3-as fokozatú neuropátia jelentkezett. A neuropátia reverzibilis fájdalmas paresztéziából állt, emiatt a Taxol adagolását két betegnél abba kellett hagyni. Négy részleges válasz volt megfigyelhető (3 nem-kissejtes tüdőrákos betegben és 1 ismeretlen eredetű adenokarcinómás betegben). A maximális tolerált dózis 275 mg/m², és az ajánlott II. fázisú kezdő dózis 225 mg/m² volt. A túlérzékenységi reakció fellépéséről azt írták, hogy az adagolási rendtől függ, a 6-24 órás hatóanyag infúzióknál a túlérzékenységi reakciók előfordulása 0-8% volt. Arról is beszámoltak, hogy a túlérzékenységi reakciók a hosszabb infúziós idők ellenére megmaradnak előzetes gyógyszeres kezelés mellett vagy nélkül is. Knes és munkatársai egy kísérlet során Cremophor EL-ben és dehidrált alkoholban készült paklitaxelt alkalmaztak 3 órás intravénás infúzió formájában minden 21 napban, az adagolt dózis kilenc…
Zselatin alkalmazása a borászatban
Az Ato-Clar nevű, azonnal oldódó zselatin igen finom méretű, szagtalan, íztelen étkezési zselatin, amely konzerváló szert nem tartalmaz. Fizikai tulajdonságainak köszönhetően a termék hideg vízben is jól oldódik. A keletkező oldat tiszta és homogén. Alkalmas fehér és vörös borok derítésére, SilicaSol-lal együtt, valamint önállóan, túl csersavas borok csersav tartalmának, illetve borok nehezen oldódó polifenol frakciójának csökkentésére. Az adagolása 2-4 gr/hl fehér boroknál és 8-15 gr/hl vörös boroknál. Javasolt a túlderítés elkerülése, ezért laboratóriumi derítési próba indokolt, különösen, ha más derítőanyagot is alkalmaznak. Használatához az Ato-Clar zselatint 1:10 arányban langyos vízben folyamatos keverés közben feloldják.
Felületkezelési módszerek és hulladékgazdálkodás
A zselatin témájától elrugaszkodva, de az anyagok kölcsönhatását és diffúzióját érintve érdemes megemlíteni a korszerű fémipari felületkezelési és hulladékgazdálkodási módszereket. Ezek a technológiák kulcsfontosságúak az ipari termelésben, ahol az anyagok felületi tulajdonságainak módosítása és a környezeti hatások minimalizálása alapvető szempont.
Fémek kémiája és felületkezelés:
A felületkezelés célja a fémek korrózióállóságának, kopásállóságának, esztétikai megjelenésének javítása. Különböző fémek (színesfémek, vasalapú ötvözetek, alumínium, magnézium, szilícium, cink, kadmium, ón, ólom, antimon, bizmut, réz, nemesfémek) kémiai és fizikai tulajdonságai határozzák meg a rájuk alkalmazható felületkezelési eljárásokat. A fémek korróziója (vízzel, savakkal, komplexképzőkkel, lúgokkal, oxigénnel, klórral való reakciók) ellen védekezni kell, amiben az inhibitor anyagok is szerepet játszanak.
Felületkezelő és felületmódosító technikák:
- Szerves bevonatok: Festékek, lakkok, polimer anyagok. Védő szerves bevonatok inhibitor hatással.
- Galvanizálás: Horganyzás, réz-nikkel-króm bevonatok leválasztása. Különböző elektrolitok (cianidos, kénsavas, fluoroborátos, difoszfátos, szulfamátos) alkalmazása.
- Kémiai leválasztás: Külső áramforrás nélkül, töltéscserén alapuló eljárások, kémiai redukcióval történő fémleválasztás (pl. kémiai nikkelbevonat nátrium-foszfináttal vagy bórvegyületekkel, kémiai rézbevonat).
- Műanyagok galvanizálása: Direkt galvanizálás, kémiai előkezelés (zsírtalanítás, pácolás, maratás, semlegesítés, érzékenyítés-aktiválás, gyorsítás-akcelerálás).
- Nemesfémek leválasztása: Speciális eljárásokkal.
- Alumínium eloxálása: Az alumínium anódos oxidációja, különböző eljárások (egyenáramú, váltakozó áramú, kénsav-oxálsavas, kemény anódos oxidréteget biztosító). Színezés (adszorpciós, direktszínezés, elektrolitikus, kombinált).
- Tűzihorganyzás: A cink fizikai és korróziós tulajdonságai, a technológia (darabáru horganyzás, bevonat képződése és tulajdonságai).
Hulladékgazdálkodás és környezetvédelem:
A felületkezelő ipar jelentős környezetterhelést jelent, ezért a hulladékgazdálkodás és a környezetvédelem alapvető fontosságú. A szennyvízkezelés (öblítéstechnika, semlegesítés-ülepítés-szűrés, cianidionok oxidációja, kromátionok redukciója, ioncserés öblítővíz kezelés, fémvisszanyerés) és a hulladékkezelés (termelési és kommunális hulladékok, veszélyes hulladékok gyűjtése, előkezelése, hasznosítása, ártalmatlanítása) kritikus. A légtisztítás (cseppfogók, gázmosók) is elengedhetetlen a levegőszennyezés csökkentéséhez. A fémhulladékok (alumínium, réz, cink, ólom, ón, vas- és acélkohászati, öntészeti, nemesfémtartalmú) újrahasznosítása gazdasági és környezetvédelmi szempontból is kiemelt jelentőségű.